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Nature Communications volume 14, Número do artigo: 1299 (2023) Citar este artigo

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As vacinas baseadas em mRNA reduzem drasticamente a ocorrência e a gravidade do COVID-19, mas estão associadas a raros efeitos adversos relacionados à vacina. Essas toxicidades, juntamente com as observações de que a infecção por SARS-CoV-2 está associada ao desenvolvimento de autoanticorpos, levantam questões sobre se as vacinas COVID-19 também podem promover o desenvolvimento de autoanticorpos, principalmente em pacientes autoimunes. Aqui, usamos o perfil de antígeno extracelular rápido para caracterizar respostas humorais autodirigidas e virais após a vacinação de mRNA de SARS-CoV-2 em 145 indivíduos saudáveis, 38 pacientes com doenças autoimunes e 8 pacientes com miocardite associada à vacina de mRNA. Confirmamos que a maioria dos indivíduos gerou respostas robustas de anticorpos específicos para vírus após a vacinação, mas que a qualidade dessa resposta é prejudicada em pacientes autoimunes em certos modos de imunossupressão. A dinâmica dos autoanticorpos é notavelmente estável em todos os pacientes vacinados em comparação com os pacientes com COVID-19 que exibem uma prevalência aumentada de novas reatividades de autoanticorpos. Pacientes com miocardite associada à vacina não apresentam aumento da reatividade de autoanticorpos em relação aos controles. Em resumo, nossas descobertas indicam que as vacinas de mRNA dissociam a imunidade SARS-CoV-2 das respostas de autoanticorpos observadas durante a COVID-19 aguda.

Vacinas baseadas em mRNA contra SARS-CoV-2 demonstraram eficácia notável na prevenção de infecção sintomática e gravidade da doença COVID-191,2, mesmo no contexto de variantes e subvariantes altamente transmissíveis3. As rápidas respostas imunes induzidas por essas vacinas são frequentemente acompanhadas por respostas inflamatórias sistêmicas que incluem elevações das concentrações plasmáticas circulantes de citocinas como IL-15, IFNγ e CXCL104. Embora sua segurança geral se compare favoravelmente a outras vacinas aprovadas pela FDA, foram observados eventos adversos que variam de sintomas comuns semelhantes aos da gripe a casos raros de miocardite5. Além disso, essas vacinas foram associadas a surtos de doenças em pacientes com condições autoimunes pré-existentes6.

Anteriormente, nós e outros descobrimos que a infecção aguda por SARS-CoV-2 estava associada à elevação das reatividades de autoanticorpos, que também se correlacionavam com a gravidade da doença7,8. Embora algumas dessas reatividades provavelmente fossem preexistentes, outras eram novas ou exibiam uma trajetória crescente que coincidia com o início da infecção. A etiologia desses anticorpos ainda não foi totalmente determinada, e os mecanismos potenciais intrínsecos à proteína spike SARS-CoV2 - como 'mimetismo molecular' - aumentam o potencial de que as vacinas direcionadas ao mesmo antígeno também possam conduzir à autoimunidade humoral. Além disso, ainda não foi investigado se as respostas de autoanticorpos após a vacinação diferem em indivíduos previamente infectados com COVID-19 em relação a indivíduos virgens.

Neste trabalho, usamos o REAP, uma plataforma de triagem de autoanticorpos em todo o exoproteoma, para mostrar que os autoanticorpos são estáveis durante a vacinação em relação ao COVID-19 agudo, caracterizado por uma prevalência elevada de novas e aumentadas reatividades de autoanticorpos.

Monitoramos em série as respostas de autoanticorpos e anticorpos específicos para SARS-CoV-2 de três coortes separadas antes e depois da vacinação (Fig. 1A). A primeira coorte9 foi composta por 33 profissionais de saúde (PS) do Yale New Haven Hospital (YNHH), com aproximadamente metade dos indivíduos soropositivos para SARS-CoV-2 (Tabela Suplementar 1). A segunda coorte foi composta por 38 indivíduos com doenças autoimunes pré-existentes e 25 controles saudáveis pareados recrutados pelo Benaroya Research Institute (BRI) (Tabela Suplementar 2). A coorte de doenças autoimunes foi diversificada, incluindo 13 pacientes com esclerose múltipla (EM), 13 pacientes com artrite reumatoide (AR), 3 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), diabetes tipo 1 (T1D) e doença de Crohn (DC). . A terceira coorte foi composta por 87 voluntários da República Dominicana que haviam recebido anteriormente um curso de duas doses da vacina de vírion inteiro inativado CoronaVac pelo menos 4 semanas antes (tabela complementar 3). Nesta coorte, a vacina de mRNA foi administrada como um "reforço". Para avaliar a dinâmica longitudinal dos autoanticorpos na ausência de vacinação, também incluímos um grupo de 26 indivíduos acompanhados ao longo do tempo. Esta coorte de controle longitudinal foi composta por 14 pacientes saudáveis e 12 pacientes com diabetes tipo 1 (tabela complementar 4).

4 weeks after 2 doses CoronaVac. Plasma collected at pre-Booster—prior to vaccination; d28—day 28 post booster. Longitudinal Control cohort: Unvaccinated participants; plasma collected at d0—day 0; d7—day 7; d30—day 30; d60—day 60; d90—day 90; d120—day 120) B–D CoV-2-RBD REAP score for each patient pre-vaccine to post-vaccine in the Yale HCW, CoronaVac Booster, and BRI cohorts, respectively. Each pair of dots represents a single individual. E, F CoV-2-RBD REAP score (E) and SARS-CoV-2 neutralization capacity (F) at the final time point. Significance was assessed by one-way ANOVA (p = 2.45E − 7 (E), p = 2.81E − 6 (F), with post hoc testing performed using Dunnett's test to compare the mean of every column with healthy control (CD20 vs. Control: p = 5.1E − 8 (E), CTLA4 vs. Control: p = 0.0145 (E); CD20 vs. Control: p = 1.35E − 7 (F), TNF/DM vs. Control: p = 0.034 (F). Boxplot box depicts the 25th to 75th percentile of the data, the middle line represents the median, and upper/lower whiskers represent max/min value within 1.5 × 75th/25th interquartile range, respectively. N = 25 healthy individuals, 38 autoimmune individuals. G Neutralization capacity versus S1 RBD ELISA reactivity. Regression depicts the relationship between log(PRNT50) and S1 RBD ELISA for healthy participants, 95% C.I. shaded, regression line centered. Each dot represents a single individual. N = 25 healthy individuals, 38 autoimmune individuals. H S total ELISA reactivity (ng/ml) vs. S1 RBD ELISA reactivity (ng/ml), stratified by autoimmune disease status and medication category. ****p < 0.0001, ***p < 0.001 **p < 0.01 and *p < 0.05./p>3 at any time point. Probable drug antibodies (a-TNF, a-IL6R) were excluded. N: severe COVID19: 23; moderate COVID19: 36; Vaccine: 183; Control: 26. F Reactivities in vaccine-associated myocarditis patients or controls. Antigens grouped by Human Protein Atlas expression data. G Autoantibody reactivities per individual in mRNA vaccine-associated myocarditis cohort vs. control. p = 0.45, unpaired two-sided t-test. Boxplot box depicts the 25th to 75th percentile of the data, the middle line represents the median, and upper/lower whiskers represent the max/min value within the 1.5× 75th/25th interquartile range, respectively. N = Control: 8; Myocarditis: 8. H IL-1RA autoantibody ELISA of myocarditis patient serum. ****p < 0.0001, ***p < 0.001 **p < 0.01 and *p < 0.05./p>92% SpO2), or (3) infection requiring non-invasive supplemental oxygen (>3 L/min, sufficient to maintain >92% SpO2, or, required >2 L supplemental oxygen to maintain SpO2 > 92% and had a high-sensitivity C-reactive protein (CRP) > 70 and received Tocilizumab). Severe disease status (clinical score 4 or 5) was defined as meeting criteria for score 3 while also requiring admission to the YNHH intensive care unit (ICU) and >6 L supplemental oxygen to maintain SpO2 > 92% (4), or infection requiring invasive mechanical ventilation and/or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in addition to glucocorticoid/vasopressor administration (5). Clinical score 6 was assigned for deceased patients; however, in this study, it is included in the severe disease group./p>2 and >1.96 row- (antigen-) wise Z score threshold (unless otherwise noted)./p>