Flavina

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 4896 (2022) Citar este artigo

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As reações de abertura do anel de epóxido são comuns e importantes tanto em processos biológicos quanto em aplicações sintéticas e podem ser catalisadas de maneira não redox por epóxido hidrolases ou redutivamente por oxidorredutases. Aqui relatamos que as fluostatinas (FSTs), uma família de anguciclinas atípicas com um núcleo de benzofluoreno, podem sofrer reações de abertura do anel epóxido não catalisadas por enzimas na presença de dinucleotídeo de flavina adenina (FAD) e dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADH). O anel 2,3-epóxido no FST C mostra-se aberto redutivamente por meio de um intermediário enol putativo ou oxidativamente por meio de um intermediário peroxilado com oxigênio molecular como oxidante. Essas reações levam a vários produtos com diferentes estados redox que possuem um único grupo hidroxila em C-2, um diol 2,3-vicinal, um anel A de cinco membros contraído ou um anel A de sete membros expandido. Reações semelhantes também ocorrem em produtos naturais e outros compostos orgânicos que abrigam um epóxido adjacente a um grupo carbonila que é conjugado a uma porção aromática. Nossas descobertas estendem o repertório da química flavina conhecida que pode fornecer ferramentas novas e úteis para a síntese orgânica.

Os epóxidos são blocos de construção importantes na síntese orgânica e na biossíntese1,2. Devido à tensão significativa do anel oxirano de três membros e das ligações oxigênio-carbono polarizadas, os epóxidos podem facilmente sofrer abertura de anel regiosseletiva e estereosseletiva sob o controle de um catalisador apropriado3,4. A abertura do anel do epóxido geralmente ocorre via adição nucleofílica com inversão da estereoquímica; no entanto, a regiosseletividade pode ser sensível se a reação é conduzida sob condições ácidas ou alcalinas, conforme mostrado na Fig. 1a5. Consequentemente, vários nucleófilos foram desenvolvidos para reagir com epóxidos a fim de produzir sistemas 1,2-difuncionalizados com estereoquímica trans6. A abertura do anel do epóxido também pode ser catalisada por enzimas como epóxido hidrolases (EHs) ou oxidorredutases (ORs) (Fig. 1b)7. EHs catalisam a hidrólise de epóxidos a dióis transvicinais8,9; ORs catalisam a redução estereosseletiva de um epóxido a um álcool (Fig. 1b)10,11.

a Reações de abertura de anel de epóxido não enzimática envolvendo a adição de um nucleófilo (Nuc) em condições básicas ou ácidas. b Reações enzimáticas de abertura do anel do epóxido por epóxido hidrolases (EHs) e oxidorredutases (ORs). c Reações de abertura de anel de epóxido de fluostatina C (1), catalisadas enzimaticamente pela hidrolase Alp1U ou mediadas não enzimaticamente por FAD e NADH, conforme relatado neste estudo.

Os epóxidos também são um importante elemento estrutural encontrado em uma ampla variedade de produtos naturais e intermediários reativos em vias biossintéticas1. Em particular, as fluostatinas (FSTs, por exemplo, 1)12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22, kinamicinas23, lomaiviticinas24,25 e nenestatinas26,27,28 constituem uma família de anguciclinas com um núcleo de benzofluoreno (Suplementar Fig. 1). O núcleo de benzofluoreno das quinamicinas e lomaiviticinas é ainda decorado com um grupo diazo conferindo a esses compostos potentes atividades antitumorais que atraíram considerável atenção29,30. As anguciclinas atípicas são frequentemente caracterizadas por um anel A altamente oxigenado que pode sofrer outras modificações, como acilação, epoxidação, glicosilação e dimerização, levando a uma diversidade estrutural significativa18,21,27,31,32. Recentemente, foi relatado que as α/β hidroxilases Alp1U e Lom6 catalisam reações de hidrólise estereosseletiva de epóxido durante a biossíntese de quinamicinas e lomaiviticina23. Alp1U também mostrou hidrolisar o epóxido de FST C (1) para fornecer os dois FSTs estereoisoméricos C1 (2) e C2 (3) (Fig. 1c)18,33.

Foi demonstrado que a α/β-hidrolase FlsH da via FST no Micromonospora rosaria SCSIO N160 derivado do Mar do Sul da China catalisa a desacilação de acil FSTs;18 no entanto, é incapaz de catalisar a hidrólise do epóxido em FSTs, apesar de sua homologia com Alp1U18. Foi proposto que FSTs naturalmente isolados (Fig. 1 complementar), como FST B12, pirazolofluostatinas A‒C16 e FST R17, derivam dos precursores de epóxido correspondentes; no entanto, dada a atividade de FlsH, não está totalmente claro como o epóxido seria clivado e quais enzimas, se houver, seriam responsáveis.